NCN OPUS 21 - "Przeprogramowanie epigenetyczne i kwas all-transretinowy w terapii zespołów mielodysplastycznych"

01.08.22

W dniu 1 sierpnia 2022r. w Instytucie Genetyki i Biotechnologii Zwierząt PAN rozpoczęto realizację projektu pt. "Przeprogramowanie epigenetyczne i kwas all-transretinowy w terapii zespołów mielodysplastycznych", którego kierownikiem jest dr Artur Zelent.

Długofalowym celem projektu jest zaprojektowanie nowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS). MDS stanowią heterogenną grupę nowotworów złośliwych komórek krwiotwórczych o znacznej zachorowalności i wysokiej śmiertelności. Brak skutecznych terapii MDS przyczynia się do wzrostu śmiertelności, głównie z powodu zakażeń oportunistycznych (70%) i przekształcenia w ostrą białaczkę szpikową (AML) (30%). Około 80% przypadków diagnozuje się w grupie osób po 60. roku życia (częściej u mężczyzn). Roczna liczba zachorowań w Polsce wynosi około 2000. Rozregulowana epigenetyka została funkcjonalnie powiązana z MDS. Na podstawie naszych doświadczeń w AML i ostatnich wstępnych danych dotyczących pacjentów z MDS, uważamy, że terapia skojarzona z kwasem all-trans-retinowym i tranylcypromina (ATRA/TCP) pokona dwa kluczowe mechanizmy oporności na leczenie w MDS: deregulację epigenetyczną i heterogeniczność klonalną. Główna hipotezą jest to, że ​​w MDS utrata ekspresji ASXL1 uwrażliwia komórki MDS na ATRA i że hamowanie LSD1 przywróci efekty terapeutyczne tego środka poprzez przeprogramowanie epigenetyczne, zmniejszając w ten sposób heterogeniczność komórkową i ograniczając powstawanie opornych subklonów. Aby przetestować główną hipotezę, zaproponowane zostały następujące cele szczegółowe:
1) Ustalenie, czy utrata ekspresji ASXL1 wpływa na aktywność RAR i LSD1 oraz odpowiedź MDS na ATRA/TCP;
2) zademonstrować wpływ traktowania ATRA/TCP na wzorce ekspresji H3K4me2 i ekspresji genów w całym genomie;
3) Określić heterogeniczność komórkową za pomocą analizy ekspresji genów w pojedynczej komórce przed, w trakcie i po leczeniu i skorelować te dane z wynikami choroby. 

Wysokość dofinansowania: 2 657 160 zł. Projekt finansowany ze środków Narodowego Centrum Nauki.

Data rozpoczęcia realizacji projektu: 2022-08-01

Planowana data zakończenia realizacji projektu: 2025-07-31